ولد محمود محمد خَلَفَ في مدينة غزة، في الثامن عشر من نيسان/ إبريل عام 1963، وهو متزوج وله ثلاثة أبناء وابنتين. درس المرحلة الأساسية في مدرستي صلاح الدين والهاشمية، والمرحلة الثانوية في مدرسة يافا الثانوية، وحصل منها على الثانوية العامة عام 1982، ونال درجة البكالوريوس في اللغة العربية من كلية التربية في الجامعة الإسلامية عام 1989. عُيِّن موظفا في وزارة الشباب والرياضة عام 1996.
انضم خَلَفَ للجبهة الديمقراطية عام 1979، وكان أحد كوادرها الطلابية، وتدرَّج في المواقع التنظيمية داخلها، حتى أصبح عضوا في لجنتها المركزية عام 1991، وتم تجديد عضويته فيها خلال المؤتمر الوطني العام السابع للجبهة الديمقراطية عام 2021، وهو عضو المجلس الأعلى للاتحاد العام لعمال فلسطين عام 2012، ومسؤول عن كتلة الوحدة العمالية حتى عام 2016، ومنسق اللجنة المشتركة للاجئين منذ عام 2016، وعضو لجنة المتابعة للقوى الوطنية والإسلامية ممثلا عن الجبهة الديمقراطية، ومسؤول لجنة الفعاليات للقوى الوطنية والإسلامية.
نشط خلف في العمل الاجتماعي والنقابي والقانونية، فسعى لتخفيف الأعباء عن كاهل الطبقة العاملة الفلسطينية، والدفاع عن القضايا العمالية، والضغط على المجلس التشريعي لإقرار قانون عمل ينصف الطبقة العاملة، وإجراء انتخابات داخل النقابات والاتحادات ومجالس الطلبة وكافة المؤسسات المهنية على أساس قانون انتخابات منصف وعادل وقائم على التمثيل النسبي الكامل، وتبنِّي قوانين تنصف المرأة وتلبي حقوقها، وتبنِّي قضايا الطلاب وحقوقهم.
شارك خلف في مؤتمر يتعلق بالأسرى الفلسطينيين أقيم في المغرب عام 2012، ومؤتمر آخر في الجزائر عام 2013، وشارك أيضا في عدد من الفعاليات في لبنان، كما يتواصل مع المفوض العام للأونروا السابق والحالي، ومندوب هيئة الأمم المتحدة بشأن التمويل لخدمات الأونروا والمشاريع التشغيلية المختلفة للاجئين الفلسطينيين، ومنسق عملية السلام في الشرق الأوسط من خلال حضوره للاجتماعات التي تقام في قطاع غزة.
يتبنى خلف الفكر الاشتراكي. يرى أن اتفاق أوسلو ألحق ضررا بالغا بالقضية الفلسطينية وأحدث شرخا كبيرا في الشارع الفلسطيني بين مؤيد ومعارض، مما ساهم فيما بعد في حدوث الانقسام الفلسطيني، الذي أسَّس لحالة متردية على كل المستويات بما فيها النظام السياسي الفلسطيني، حيث أصبح نظاما فرديا تتحكم فيه جهة واحدة بعيدا عن الشراكة السياسية، ويؤمن بالمقاومة الشاملة بكل أشكالها بما فيها الكفاح المسلح من منطلق إيمانه بحق الشعب الفلسطيني في المقاومة ما دام تحت الاحتلال، وهو مع تبني نظرية البندقية المسيسة.
يدعم الشراكة الوطنية في منظمة التحرير على مبدأ شركاء في الدم شركاء في القرار، ويطالب بإصلاح منظمة التحرير ومشاركة الكل الفلسطيني فيها بما فيهم حركتي حماس والجهاد الإسلامي عبر إجراء انتخابات ديمقراطية حرة، إلى جانب تغيير وظائف السلطة بحيث تتحول إلى سلطة تدافع عن الشعب والأرض والمصالح الفلسطينية، ويؤيد البرنامج المرحلي لمنظمة التحرير القاضي بإقامة دولة فلسطينية مستقلة ذات سيادة على أراضي عام 1967 وعاصمتها القدس، ويعتبرها الحل المنطقي والواقعي في ظل هذا الوضع، مع ضمان حق العودة الكاملة للاجئين الذين هُجِّروا من أراضيهم مع التعويض، حسب قرار هيئة الأمم المتحدة رقم (194)، مما يمهد الطريق لإقامة دولة فلسطين الديمقراطية الموحدة التي يتعايش فيها كل من يعيش على هذه الأرض على أـساس من العدالة والمساواة والديمقراطية.
يرى أن وضع الوطن العربي صعب ومتردّ، وهنالك دول عربية تعمُّها الفوضى والانقسام والضعف نتيجة التدخلات الخارجية، مما دفع بعض الدول للتوجه نحو التطبيع مع الاحتلال. ويعتبر أن الصراع مع الاحتلال مستمر، وعلى الشعب الفلسطيني أن يواصل المطالبة بحقوقه، فبالرغم مما تمر به القضية الفلسطينية من انقسام وضعف فلم يمنع ذلك الشباب الفلسطيني من مواجهة الاحتلال، ويدعو إلى أن يتم الاتفاق على استراتيجية سياسية وطنية موحدة يكون فيها النضال على أساس برنامج سياسي وطني متفق عليه، مع العمل على إنهاء الانقسام وتطبيق الوحدة الوطنية.
عانى خلف من الاحتلال خلال مسيرة حياته؛ إذ تعرض للاعتقال عام 1983 لمدة أربعة عشر شهرا داخل سجن غزة المركزي، وتعرض خلالها لتحقيق قاسٍ لمدة ثلاثة أشهر، وتأخر تخرجه من الجامعة، واعتقل مرة أخرى عام 1989 واستمر التحقيق معه بشكل وحشي لمدة تزيد عن ثلاثة أشهر، وقضى في هذا الاعتقال ثلاث سنوات في سجني غزة المركزي والنقب، ومُنع من السفر بين عامي (2010-2011).
